Axl/Mer 저해제 개발경쟁 

폐암 환자는 아시아인이 유독 많고 (59%), 환자의 85%를 차지하는 비소세포폐암에서 EGFR변이가 나타나는 빈도도 아시안이 미국/유럽에 비해 유독 높다 (약 3배). 서울아산병원 폐암센터의 이재철 교수팀이 폐암 환자에게 EGFR 표적항암제인 이레사와 타세바를 사용해 치료할 때 Axl이라는 단백질이 활성화되면서 기존에 알려진 것과 다른 새로운 내성이 생긴다는 논문을 2012년에 발표하면서 전세계적으로 Axl 개발붐이 대대적으로 일어났다.  

베르겐바이오, 톨레로, 다이찌샨쿄, 아라비브 등 업체들이 Axl 저해제 개발에 뛰어들었고, 이 당시 프론트러너였던 베르겐바이오가 먼저 Axl의 가능성을 보여주였다. 그러나, Axl에 대한 정황 증거만으로 개발된 초기 약물들은 개발목표가 뚜렷이 설정되지 않은 상태거나 약효가 부족하여, 많은 약물들이 임상개발에 어려움을 겪거나, 개발방향을 재설정하게 된다.  

Mer은 Axl과 같은 TAM family (Tyro3, Axl, Mer)로 분류되는 수용체이고, 종양미세환경에서 면역억제를 유도하는 수용체이기 때문에 Axl과 더불어 Mer을 저해하는 Axl/Mer 저해제 개발도 활발히 진행되었다. 대표적인 업체들로 인사이트(Incyte), 화이자, 오노약품, 큐리언트가 있었다.  

큐리언트는 2013년 막스플랑크연구소에서 Axl/Mer 저해제 프로그램을 도입하는 초기에는 폐암 표적치료제 내성 극복을 1차 개발 목표로 잡고 Q701을 개발했다. 그런데, 개발과정에서 Axl/Mer이 암세포의 면역회피(EMT를 통해)와 선천 면역세포의 활성화 억제에도 이용된다는 것이 밝혀졌다 (https://t.me/qurient/74). 그리고 예상대로 동물실험에서 Axl/Mer저해제는 키트루다와 같은 면역항암제와의 병용투여에서 효능이 두드러지게 나타났다.  

Axl/Mer의 기능에 대한 많은 과학적 성과와 높아진 이해로 Axl/Mer저해제 개발 경쟁이 치열해졌기 때문에 확실한 파이프라인 차별화가 필요했던 큐리언트는 과감하게 Q701개발을 중단하고 Axl/Mer 저해 효능에 새로운 기전인 CSF1R 저해 기전을 추가할 수 있는 기술을 개발하여 Axl/Mer/CSF1R 삼중저해제인 Q702를 만들었다. Q702는 동물 실험에서 기대 이상의 효능을 보였고, 큐리언트는 기전적 우월성을 바탕으로 치열한 개발경쟁에서 우위를 점할 수 있게 되었다 (https://t.me/qurient/20).  

한편, 재밌는 것은 multi-kinase 항암제들중에 원래 다른 수용체 저해제로 개발되었는데 의도치 않게 Axl도 덩달아 저해하는 항암제들에서 뒤늦게 Axl의 임상적 효능이 부각되어 오히려 다른 것보다 Axl 저해 기전이 강조되는 트렌드이다.  

엑셀리시스의 대표적인 multi-kinase항암제인 카보잔티닙(cabozantinib, 상품명 Cometriq)은 Met, VEGFR2, 그리고 RET를 저해하는 항암제로 2012년 FDA허가를 받았다. 그런데, 카보잔티닙이 애초에 의도하지 않았던 Axl도 저해하고 오히려 원래 타겟했던 수용체들보다 Axl이 항암작용에 큰 역할을 하는 것으로 밝혀지면서 2016년도부터는 아예 Met, Axl, VEGFR, 그리고 RET을 저해하는 약으로 포지션닝이 되었다. 엑셀리시스의 차기 multi-kinase항암제는 Axl/Mer가 주요 타겟으로 개발되고 있다.  

미라티(Mirati Therapeutics)의 multi-kinase 저해제인 시트라바티닙(sitravatinib)은 개발초기에는 표적하는 주요 수용체 리스트에 Axl과 Mer를 올리지도 않았지만, Axl과 Mer의 임상적효과가 부각되면서 리포지셔닝하여 주요기전으로 Axl, Mer저해를 내세우고있다. 시트라바티닙은 PD-1 면역관문억제제 병용임상을 진행중이고, 아시아태평양(일본제외) 지역 권리는 중국의 베이진(Beigene)에 이전되었다. 큐리언트가 진행하는 사업개발 방향과 비슷한 점이다.  

큐리언트의 Q702는 2023년초부터 머크(MSD) 키트루다와 병용요법 임상을 시작한다 (https://t.me/qurient/36). 전세계적 Axl의 개발붐을 시작시킨 한국에서 가장 놀라운 과학적 성과물들이 쏟아져 나오기를 기대한다. 

(본 자료에 포함된 예측정보는 미래의 사건에 관계된 사항이며 본질적으로 불확실성을 내포하고 있어 참고자료로 작성된 것이며 큐리언트는 어떠한 보증을 제공하거나 책임을 부담하지 않습니다.)