인터페론 감마와 면역관문억제제 반응성

- Q702에의 의미  

인터페론 감마는 항암 면역 활성화의 강도를 보여주는 지표로 쓰일 만큼 암의 진행 정도를 결정하는 중요한 사이토카인 (Cytokine) 입니다. 인터페론 감마는 T세포, NK세포, NKT 세포 등을 활성화 시켜 항암 면역 활성화를 시키며, 특히 현재 사용 중인 면역 관문 억제제 (Immune Checkpoint Inhibitor)의 효능을 결정 지을 수 있는 중요한 요소 중 하나로 알려 지면서 항암 면역치료에서의 인터페론 감마의 역할은  많은 주목을 받고 있습니다. 실제로 항암 면역치료에 반응 하지 않는 환자 중 인터페론 감마에 의한 신호 전달에 문제가 생긴 경우가 다수 보고되기도 하였습니다.  

키트루다의 개발사인 MSD사는 2017년 임상 학술지 발표를 통해 인터페론 감마 신호 전달과 직접 관계된 유전자 발현이 임상에서의 키트루다 반응성을 예측할 수 있다고 발표 하였습니다  (Ayers et al., J Clin Invest. 2017;127(8):2930-2940)   

키트루다의 첫번째 적응증으로 허가 받은 흑색종 임상에서 얻은 데이터를 바탕으로 인터페론 감마 관련된 유전자의 발현과 흑색종 환자들의 키트루다 반응률에 유의적인 관계가 있다고 밝히고, 이를 두경부암, 위암 환자의 임상에 적용하여, 다른 환자군에서도 인터페론 감마 신호전달의 발현을 통해 키트루다 반응율을 예측 할 수 있음을 보였습니다. 즉 인터페론 감마의 발현 및 그에 따른 신호전달이 키트루다 효능에 매우 중요하게 작용한다는 것입니다.

이 논문에서 키트루다 반응성과의 관계를 보인 인터페론 감마 관련 유전자 세트의 발현 정도를 Q702가 투여된 동물 모델에서 테스트 하였을 때, 인터페론 감마 신호전달이 활성화 됨을 관찰할 수 있었습니다. 또한, 암 조직 내 인터페론 감마 농도가 유의적으로 증가하는 것을 관찰할 수도 있었습니다. Q702 임상에서는 어떤 결과가 나올지 기대됩니다.

① 파스퇴르연구소 "암세포 죽이는 T세포, 원거리 공격용 인터페론감마 분비"  

키트루다의 개발사인 MSD사가 인터페론감마와 키트루다 반응에 높은 상관관계가 있음을 발표한 바 있습니다.  

파스퇴르 연구소의 연구진 역시 T세포가 암세포 공격력을 강화하기 위해 스스로 신호전달물질인 인터페론감마를 분비하고 인터페론감마가 종양 전체에 급속히 퍼지면서, 멀리 떨어진 암세포까지 T세포의 공격권 내로 들어오게 한다는 내용의 연구결과를 '네이처 캔서(Nature Cancer)'에 발표하였습니다.  

관련기사: https://www.yna.co.kr/view/AKR20200313128700009?input=1195m  

논문: https://www.nature.com/articles/s43018-020-0038-2  

세계 여러 기관의 다양한 임상 연구를 통해 검증되고 있는 항암 면역치료에서의 인터페론 감마의 역할은 많은 주목을 받고 있습니다.  

때문에, 큐리언트의 Q702 단독 투여 임상 환자들에게서 인터페론감마 증가가 관찰된 것은 매우 고무적입니다 (AACR 2023 발표). 단독 투여에서 좋은 효과를 보이는 만큼, 현재 진행중인 Q702와 키트루다의 병용투여 임상도 효능 결과도 기대가 큰 이유입니다.

② 호중성 백혈구 (Neutrophil): 인터페론 반응으로 항암 면역치료 성공의 캐스팅 보트 (Casting Vote) 행사 

최근 면역 치료에서 호중성 백혈구의 역할이 재조명 되는 논문들이 잇따라 발표 되고 있습니다. 세계적으로 가장 저명한 저널 중 하나인 Cell지는 올해 3월30일 발간된 이슈에 호중성 백혈구와 항암 면역치료간의 관계를 밝히는 논문들을 연속으로 게재 했습니다. 그 동안 항암 면역치료를 방해 하는 것으로 주로 알려져 있던 호중성 백혈구가 항암 면역치료 성공의 결정권을 가진 역할을 한다는 내용이 주를 이루고 있습니다. 그 중 주목할 부분은 하바드 의과대학 팀이 발표한 “항암 면역치료에서 종양 억제 조절과 호중성 백혈구 반응과의 관계”라는 제목의 논문입니다. (A neutrophil response linked to tumor control in immunotherapy Cell 186, 1448–1464, March 30, 2023)

이 논문에서 중요한 내용은 키트루다와 같은 항암 면역치료제의 성공적 치료를 위해서는 호중성 백혈구의 증가와 인터페론 감마 반응이 필수적 이라는 것입니다.  

Q702에 의한 인터페론 감마의 증가가 임상적으로 증명되고 있는 시점에서 매우 고무적인 연구 결과라 할 수 있겠습니다.