면역항암제 Q702 개발 스토리

개요 

지난 20여년 간 암 치료를 위한 항암제의 개념은 큰 변화를 거쳐 왔습니다. 화학요법 (chemotherapy)이라는 범주에 들어가는 항암제들이 가장 먼저 개발이 되어 사용되기 시작되었고 현재도 많은 종류의 암 치료법에서 주력을 이루고 있습니다. 이 화학요법의 특징은 모든 세포에 독성을 나타내지만, 빠르게 분열하는 암세포에 특히 더 강한 독성을 나타내, 아군보다 적군에 더 큰 타격을 입히는 것입니다. 마치 융단 폭격과 같은 치료법으로 효능과 부작용이 동반 됩니다. 2000년대에 진입하면서 항암 치료의 목적으로 환자의 생명연장 뿐 아니라 환자 삶의 질 개선을 목표로 한 항암제 출시가 본격화 되기 시작하였습니다. 2001년 허가된 글리벡 (Gleevec)을 시점으로 수텐트 (Sutent)와 같은 저분자 표적치료제, 2004년 허가된 아바스틴 (Avastin) 과 같은 항체 표적치료제들이 출시되며, 암세포를 특이하게 공격해 사멸시키면서 정상세포에 타격을 최소화하는 치료제가 개발 되었습니다. 암 치료의 개념이 융단 폭격에서 크루즈 미사일로 진화한 셈인 것 입니다. 하지만 이러한 표적 치료제들은 암세포만의 특이한 변이 및 특징이 있을 때 효과적으로 작용할 수 있도록 디자인 되어 있어, 암세포가 변이 및 특징을 잃거나 변화가 생기면 효능을 잃어 버리게 됩니다. 미생물과 같이 변이가 많이 일어나는 암세포이기에 이러한 표적치료제에 대한 내성 발생은 빈번히 일어납니다.  표적치료제로 좋은 효과를 보고 있던 환자들이 일정 기간이 지나면 암이 재발하는 경우가  이런 케이스에 해당됩니다. 단 표적치료제로 효과를 보고 있던 기간 중 환자의 삶의 질은 그 전보다 좋은 경우가 많습니다.

그렇다면, 변하지 않는 것을 타겟으로 항암제를 개발할 수는 없을까요? 흔히들  암세포는 매일 발생하지만 정상적인 면역을 가진 사람들은 면역세포을 활약으로 매일 생기는 암세포를 사멸시켜 암이 발생하지 않는다고 합니다. 그렇다면 면역은 암세포와 같이 변이를 거듭하지 않는 정상 세포이니, 면역세포를 통해 암세포를 공격하게 하면 변하지 않는 타겟이 될 수 있을까요? 암이 조직적으로 발생하는 데에는 암세포의 변이 뿐만 아니라 면역의 비활성화가 동반 되어야 합니다. 암세포는 매우 교활해 면역을 비활성화 시킬 수 있는 여러 기전을가지고 있습니다.  그러한 기전 중 하나가 PD-1 이라는 수용체이고 이 수용체를 통해 암세포를 공격하려고 하는 면역세포 (T 세포)를 무장해제 시켜 버리게 됩니다.  키트루다 (Keytruda), 옵디보 (Opdivo) 등 항암면역치료제는 PD-1 수용체를 막아 면역세포가 무장해제 되는 것을 막아주는 역할을 합니다. 예상대로 키투루다, 옵디보는 항암 치료에 새로운 패러다임을 열만큼 획기적인 효능을 보이고 기존 표적치료제에서 가능했던 약효 지속 기간 대비 효능을 보이는 시간도 크게 늘리는 효과를 보였습니다. 그렇다면 암세포의 변이에 의한 항암제 내성은 해결이 된 것일까요? 아쉽게도 그렇지 않았습니다. 암세포의 면역 회피 기전은  PD-1 이외에도 다수로 존재하며 항암 면역에는 T 세포만 관여하는 것은 아니기 때문입니다. 개선된 효능 및 효능 지속 기간은 일부 환자들에게만 가능 했습니다. 하지만 항암면역 치료제는 항암 치료에서 새로운 패러다임을 제시 하였고, 암세포의 면역 회피 기전을 막기 위한 다양한 시도가 이루어 지고 있습니다.

면역 항암제시장에서의 Q702의 특징

Q702는 이와 같이 항암제 개발에서 많은 변화가 있는 시기에 개발되고 있으며 Q702의 개발 역시 여러 단계의 진화를 거듭해 왔습니다. Q702개발은 2013년 독일 막스플랑크 연구소의 악셀 울리히 (Axel Ullrich) 박사 연구실에서 연구하던 Axl/Mer 저해제 프로그램의 도입에서부터 시작되었습니다.  울리히 박사는 블록버스터 표적치료제인 수텐트를 개발한 수젠 (Sugen)의 공동 설립자로 항암제 개발의 세계적 대가 입니다.  도입 당시 Axl/Mer는 표적치료제 신규 타겟으로 암의 전이 및 다른 표적치료제 내성에 관계된다고 알려져 있었고 울리히 박사 연구실이 선도적 연구를 하고 있었습니다. 암의 전이를 막는 것은 임상적으로 증명하기 매우 힘든 효능 입니다. 환자의 전이 발생 시점을 특정할 수 없기에 환자 투약 관찰을 최소 5년은 지속해야 하는 현실적 문제가 큰 걸림돌이 됩니다. 따라서 큐리언트는 폐암 표적치료제 내성 극복을 1차 개발 목표로 잡고, 전이 억제 기전에 대해서는 추가 연구를 진행하기로 하였습니다. 이렇게 개발된 후보물질이 Q701 입니다. Q701은 Axl/Mer 저해제로 폐암 표적치료제의 내성을 극복할 수 있는 효능을 보였습니다. Q701이 개발되는 중 Axl/Mer 저해로 인한 전이 억제에 대한 기전 연구가 큐리언트 뿐만 아니라 전세계 각 기관에서 추가로 진행 되었고 두가지 중요한 사실이 밝혀 졌습니다. 그 동안 Axl/Mer는 발생 초기 외배엽 성질을 띄는 암세포를 중배엽 성질로 바꾸어 (Epithelial to Mesenchymal Transtion, EMT) 침윤성이 강하고 약물에 저항성을 가지는 것으로만 알려져 있었으나, 이러한 변화가 면역 회피에도 이용된다는 것이 알려졌습니다. 또 Axl/Mer가 암세포가 선천 면역 세포의 활성화를 방해하는데 이용 된다는 것이 알려졌습니다. 새롭게 밝혀진 사실은 Axl/Mer 저해제가 좋은 면역항암제로서의 기능을 할 수 있는 가능성을 제시 하였고, 큐리언트는 바로 Q701의 면역 항암제로서의 기능을 테스트 하였습니다. 예상대로 동물실험을 통해 Q701의 면역항암제로서의 기능을 보일 수 있었으나, 이러한 효능은 키트루다와 같은 PD-1 항체와의 병용 투여에서만 두드러지게 나타나고, 단독 투여에서는 효능의 정도가 크지 않았습니다. 실제로 당시 세계적으로 개발되고 있던 대부분의 면역 항암제들이 이러한 특징을 보이고 있어 프로그램의 진행에는 큰 문제가 되지 않았으나,  큐리언트는 두가지 이유로 과감하게 Q701 개발을 중단하는 판단을 내렸습니다. 1) 개발되고 있던 면역 항암제 중 동물 실험에서 단독 투여 효능을 보이지 않던 BMS사 의 린로도스탯 (linrodostat)/Incyte사의 에파카도스탯 (epacadosta) 및 넥타사의 NKTR-214가 모두 임상에서 실패하였고, 2) Axl/Mer 기능에 대한 과학적 성과로 세계적으로 여러 경쟁Axl/Mer 저해제 개발이 가속화 되어 파이프라인 차별화가 필요 했습니다.

큐리언트는 Q701 개발 동안 이루어진 기전연구에 기반하여 기존에 가지고 있던 Axl/Mer 저해 효능에 새로운 기전인 CSF1R 저해 기전을 추가할 수 있는 기술을 개발하였고, 그 결과 Q702가 만들어지게 되었습니다. CSF1R은 선천면역에서 필수적인 대식세포를 포함하는 마이엘로이드 (Myeloid) 세포의 활성화에 관여하는 것으로 알려져 있어 기존의 Axl/Mer가 가지고 있는 효능에 새로운 기능을 더할 수 있을 것으로 기대 되었습니다. Q702를 개발 테스트 한 결과, 동물 실험에서 기대 이상의 효능을 보이는 것을 확인하였습니다. 지금까지의 면역 항암제는 암세포의 면역 회피 기전을 차단 하거나 면역을 활성화 하여 항암 면역을 올리는데만 촛점을 맞추고 있었다면, Q702는 항암 면역 활성화뿐만 아니라, 중배엽성 성격을 띄고 있던 암세포를 다시 외배엽성으로 되될려 면역 회피 능력을 저하 시키고, 다른 항암제에 대한 감수성도 올려 주는 것으로 나타났습니다. 즉, 면역과 암세포에 동시에 작용하는 최초 기전의 항암제가 된 것 입니다. Q702 투약 후 대표적으로 나타나는 현상은 항암 면역 활성의 척도인 CD8 T 세포와 인터페론 감마 (Interferon-)의 증가, 암세포에서 외배엽성 세포 표지자인 이카데헤린 (E-Cadeherin) 증가 및 T 세포가 암세포를 식별하는 표지자인 MHC-1의 증가로 나타났습니다. 이와 같이 Q702는 면역 활성화와 암세포 면역 감수성 증가에 동시에 작용하는 최초 기전의 항암제로 개발되고 있습니다. 

Q702의 개발 과정 및 전망

뛰어난 기전적 우월성을 바탕으로 Q702는 현재 다방면으로 개발되고 있습니다. 1) 동물 모델에서의 단독 투약에서의 효능을 바탕으로 Q702 단독 처방 임상, 2) 미국 머크사와의 공동 개발을 통한 키트루다와의 병용 임상, 3) 미국 및 한국 유수의 대형 병원과의 공동 개발을 통한 혈액암 및 약제 내성 폐암과 같은 특이 고형암에 대한 단독 및 병용 처방 임상 등이 진행되고 있습니다.  임상 연구자들의 많은 관심 속에 다양한 임상 연구가 수행되면서 Q702의 약효가 두드러지게 나타나는 암의 종류를 조기 발견하여 집중 투자가 이루어질 예정입니다.

Q702의 개발의 궁극적 목표는 더 많은 난치성 암 환자들이 높은 삶의 질을 유지하며 면역 치료 및 표적 치료를 지속할 수 있도록 하는 것입니다. 환자들의 삶이 윤택해 질 수록 Q702의 가치는 더욱 올라 갈 것이라 생각합니다.