비전공자를 위한 CDK7저해제 (Q901)...  

세포는 성장하고 DNA를 복제하고 분열한다. 이를 세포주기 (cell cycle)이라고 하고 암세포는 세포주기에 대한 조절작용을 잃어버려 무한 증식하는 경우이다. 

세포주기는 G0→G1→S→G2→M phase로 구성되고, 한 phase에서 다음 phase로 넘어가기 위해서는 각 단계별로 CDK4/6, CDK1, CDK2 가 활성화되어야 된다. 예컨데 G0에서 G1 단계로 넘어가는 데에는 CDK4/6가 관여하고, G1→S (DNA 복제) 는 CDK2가, G2→M (염색체 분리)는 CDK1이 관여한다.  

세포가 성장인자의 자극에 의해서 단계별로 cyclin 이라는 단백질이 (즉, cell ‘cycle’ 관련 단백질) 나오고, cyclin은 각 단계별 CDK (cyclin dependent kinase, 즉 cyclin에 의존하는 효소)에 결합한다. 이들은 Rb단백질을 인산화시켜서 Rb와 결합되어 있던 E2F 전사인자를 떨어뜨리게 만든다. 이 전사인자는 세포핵으로 가서 세포성장에 필요한 단백질을 만드는 작업을 시작하게 된다. 암세포의 경우, 이 전사인자는 종양화를 가속화하고 암세포를 증식시킨다. 

성호르몬수용체(HR)가 과도하게 발현되고 세포가 빠르게 분열하는 유방암, 난소암, 전립선암의 경우, 수술로 암을 제거한 후 호르몬 저해제(성호르몬 조절/저해/분해제)와 병용하여 CDK4/6저해제 (예: 화이자의 입랜스)를 처방한다. 입랜스는 15년 전이성 유방암 치료제로 처음 출시되어 22년 글로벌 매출 랭킹 11위(58억 달러)에 올랐다. 그런데, 문제는 암세포에 내성이 생겨서 재발하게 되는 경우이다. 호르몬수용체 변이 등으로 풀베스트란트와 같은 성호르몬분해제(SERD)가 무력화되고, CDK4/6가 아닌 다른 경로로 Rb가 인산화되면 CDK4/6저해제가 무력화되는 것이다.  

CDK7은 하위 CDK들 즉, CDK4/6, CDK1, CDK2를 모두 저해하는 master regulator이다. CDK7을 저해하면 하위 CDK들이 모두 저해된다. 그래서 CDK4/6 저해제에 내성이 생겨 CDK4/6 체크포인트를 무력화시킨 암세포도 그 다음의 CDK2, CDK1 체크포인트에서 세포주기가 멈추게 된다. 이것이 Q901의 주요 항암 기전 중 하나이며, 실제로 CDK4/6 저해제를 무력화시킨 내성 유방암 모델에서도 강력한 항암 활성을 보였다. 

한편, 세포주기에서 DNA복제가 진행되는 동안에 많은 오류가 생기고, 세포는 이를 수선한다. 한번의 세포주기 동안에 약 5,000개의 DNA 단일가닥이 절단(Single-Stranded DNA Break, SSB)이 일어나고 이들 중 약 1%는 두가닥이 모두 절단된다. (Double-Stranded DNA Break, DSB). DSB는 상동재조합 (homologous recombination)이라는 방법으로 주로 S 와 G 단계에서 복구되는데, Q901로 세포주기를 멈추게 하면 DSB 복구도 이루어지지 않게 된다. DNA복제 오류가 복구되지 않으면 내적 유전체 불안정이 높아져서 암세포가 더 이상 정상세포인 척 위장할 수 없게 되며 궁극에는 세포사멸로 이어진다. 

즉, 암세포의 DNA 손상을 복구하는 기능에 문제가 있어 (MMR-d) 유전자 변이가 높아지면 미소위성체 불안정성이 높아진다 (MSI-H). 유전체 불안정성이 높은 경우 키트루다와 같은 면역항암제 반응율이 높아지기 때문에 FDA는 암종에 상관없이 MMR-d나 MSI-H 바이오마커로 선별한 환자들에게 키트루다를 투여하는 치료법을 승인했다. 그런데 이렇게 반응율이 높을 만한 환자들을 선별하는 것이 아니라, 인위적으로 암세포의 유전체 불안정성을 높여서 반응율을 높일 수도 있지 않을까? 

Q901는 암세포의 DNA 복구억제를 통해 인위적으로 유전체 불안정성을 높이는 기전을 기반으로 새로운 개념의 합성치사를 유도하기 때문에, 키트루다와 같은 면역항암제, SSB복구를 저해하는 PARP저해제 등과의 병용요법도 시너지가 기대된다.